狂犬病毒疫苗研发整体解决方案

狂犬病毒

狂犬病又称恐水症，是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染病，发病后会出现恐水、畏光、怕风、恐惧不安等症状，病毒感染后病死率几乎100%。近年来，狂犬病报告死亡人数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命安全和身体健康带来严重威胁。

狂犬病病毒属于单股负链病毒目（Mononegavirales）弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病病毒属（Lyssavirus）。2018年国际病毒分类委员会（ICTV）将16种狂犬病病毒属病毒划分为 3 个不同的遗传谱系（PhylogroupⅠ-Ⅲ）。我国目前主要流行 Rabies virus （RABV），属于遗传谱系Ⅰ。

狂犬病毒疫苗市场现状

目前，国内批准上市的人用狂犬病疫苗可根据培养基底的不同分为3类：Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗和地鼠肾原代细胞纯化疫苗。目前Vero细胞培养的狂犬病疫苗为主流，人二倍体狂犬病疫苗不断发展并逐渐抢占市场份额，新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也不断取得突破性进展。

狂犬病毒疫苗设计关键靶点

RABV主要有核蛋白N和糖蛋白G两种抗原，核蛋白N刺激机体后不能产生保护性抗体，但能参与特异抗原识别和免疫记忆。

狂犬病毒糖蛋白G是病毒表面唯一暴露的蛋白，也是疫苗引发的中和抗体的靶标。

狂犬病毒G蛋白在结构上是异质的，狂犬病病毒糖蛋白的序列能在需要时展开并向上翻转，它可以在与宿主细胞融合前和融合后的过程中转换形态，如：从三聚体结构变为单体结构。人类抗体会识别蛋白质上的单一位点。但当一个蛋白质隐藏或这个位点被移动时，抗体将无法识别，从而导致疫苗接种后免疫反应的寿命不佳。大多狂犬病疫苗是由灭活病毒制成，在病毒灭活的过程中会导致G蛋白发生变形，疫苗无法向免疫系统显示病毒的“全面貌”,因此糖蛋白的正确构象对于指导改进疫苗的设计和确定治疗靶点极为重要。

美国拉霍亚免疫学研究所和法国巴斯德研究所领导的研究团队的捕获到狂犬病病毒糖蛋白G三聚体与“预融合”特异性中和抗体结合的高分辨率三维结构，证实了糖蛋白三聚体界面涉及中心α螺旋和相邻环之间的相互作用以及融合环在三聚体化和融合前构象稳定中的作用，为开发更有效的疫苗提供了设计途径。